西安交大马现仓教授团队揭示高脂饮食诱发抑郁肠脑轴机制 阿司匹林或成肠脑轴精准干预新利器

当炸鸡、奶茶、红油火锅成为日常，人们担忧的往往只是体重秤上的数字。然而，一个更隐蔽的健康危机正在大脑深处悄然酝酿——抑郁症。流行病学早已发现肥胖与抑郁高度共病，但二者间的生物学桥梁始终扑朔迷离。近日，西安交通大学第一附属医院精神心理卫生科马现仓教授团队在Nature子刊、国际精神病学顶级期刊Molecular Psychiatry（《分子精神病学》）上发表原创研究，首次完整揭示了长期高脂饮食通过“肠道菌群失调→花生四烯酸（AA）代谢风暴→小胶质细胞激活→神经炎症”诱发抑郁的级联通路，并意外发现百年老药阿司匹林能精准阻断这一链条，展现出显著的抗抑郁潜力。

该论文的第一作者为赵斌斌和范雅娟助理研究员，马现仓教授、王亚楠教授和王云鹏教授为共同通讯作者。这一成果也是马现仓教授团队在“遗传变异-肠菌-免疫-脑轴”前沿领域的又一里程碑式突破。

解码“代谢性抑郁”：从一口油脂到神经炎症的致命四步

为还原高脂饮食与抑郁之间的因果链条，研究团队构建了长期高脂喂养的小鼠模型。结果令人警醒：模型鼠不仅出现蔗糖偏好下降（快感缺失）、强迫游泳不动时间延长（行为绝望）、社交回避等典型抑郁样行为，其严重程度甚至堪比慢性应激模型。

借助多组学整合与靶向脂质组学，团队抽丝剥茧，绘制出一条完整的病理通路：

第一步：肠道菌群紊乱，打破PUFA稳态。高脂饮食重塑了肠道微生态，导致多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢严重失衡。

第二步：花生四烯酸（AA）代谢风暴席卷全身。在菌群失调的驱动下，促炎性的ω-6族代谢物（尤其是AA）急剧升高，而抗炎性的ω-3族代谢物显著减少，一场促炎脂质“风暴”在体内成型。

第三步：AA突破血脑屏障，激活大脑“免疫哨兵”。质谱分析显示，风暴中的AA并非止步于外周，而是成功穿越血脑屏障，涌入前额叶皮层和海马体。在大脑中，过量AA迅速激活了常驻免疫细胞——小胶质细胞，免疫荧光证实其数量激增且呈现过度活化形态。

第四步：神经炎症全面爆发，侵蚀情绪中枢。被激活的小胶质细胞启动NF-κB信号通路，大量释放IL-6、TNF-α、CCL2等促炎因子，在前额叶和海马体引发猛烈神经炎症，最终表现为显著的抑郁样行为。为验证AA的“元凶”地位，团队直接给予小鼠AA补充饮食，结果单凭AA就完整复刻了抑郁样表型，证实其为核心驱动因子。

百年阿司匹林：精准卡位“炎症开关”，老药焕发新生

面对这条清晰致病链，研究团队将目光投向了一种安全、廉价且能透过血脑屏障的经典药物——阿司匹林（COX-1/COX-2双重抑制剂）。在为期8周的治疗干预中，阿司匹林显著逆转了高脂小鼠的抑郁行为：蔗糖偏好回升，不动时间缩短，社交能力改善。

机制上，阿司匹林实现了“双向精准干预”——“源头截流”：抑制COX介导的ω-6促炎性前列腺素类物质（包括AA和12-HETE）的合成，从上游降低大脑AA负荷；“战场灭火”：直接抑制小胶质细胞过度活化，阻断NF-κB通路，使神经炎症环境恢复稳态。

这一发现不仅为“代谢性抑郁”提供了从菌群到神经炎症的完整理论框架，更将COX-1/COX-2确立为极具转化潜力的干预靶点。在现有抗抑郁药有效率不足50%、复发率居高不下的困境下，阿司匹林这一“老药新用”策略无疑为营养精神病学领域注入了振奋人心的临床转化希望。

团队积淀：持续深耕肠脑轴，引领国际前沿

马现仓教授团队长期聚焦国际前沿的“遗传变异-肠菌-免疫-脑轴”交叉方向，本次成果是其继2019年Molecular Psychiatry、2020年Nature Communications、2023年J Clin Invest、2024年Theranostics和Neuron以及2026年Advanced Science等之后，在该领域的又一次系统性突破。从菌群紊乱到脂质风暴，从免疫激活到神经炎症，团队正一步步为精神疾病的代谢病因学描绘出愈发清晰的分子地图。

或许在不远的将来，精神科医生在开具处方时，除了叮嘱“少吃油腻、多运动”，还会递上一瓶有着百年历史的白色药片——阿司匹林。届时，它守护的将不仅是心血管，更是每一个在高脂饮食时代摇摇欲坠的“好心情”。

论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42457861/